Core Framework & Diagram The Origins of Cancer Immunology
7 月 24, 2026Core Framework & Diagram The Discovery of Immune Checkpoints (A Nobel Story)
7 月 24, 2026人类第一次尝试用免疫系统杀癌，是在 1891 年
——一个外科医生，一瓶细菌，以及一段被遗忘了近百年的历史
1. 一个外科医生的困惑，和一个改变历史的观察
1890年，威廉·科利（William Coley）是纽约纪念医院的一名年轻外科医生。他的第一位肉瘤患者——一名17岁的女孩，名叫贝西·达斯廷（Bessie Dashiell）——在确诊后数月去世。这个结局令科利久久无法释怀，驱使他开始在医院档案中翻查历史病例，寻找有没有任何情况下，看似绝望的肉瘤患者能奇迹般地存活。 在翻阅了大量病历后，他找到了一个案例：一名患有无法切除的面部肉瘤的男性患者，在经历了两次严重的丹毒（一种由A族链球菌引起的皮肤和软组织感染，会引发高烧和系统性炎症）之后，肿瘤自行消退，患者最终完全康复。 科利花了相当的精力寻找这名患者，并最终找到了他——一个名叫弗雷德·斯坦（Fred Stein）的男人，在肉瘤消退七年后依然健在，身体健康。这次寻访，是科利整个职业生涯转向的关键时刻。
他开始思考一个当时几乎无人认真对待的问题：细菌感染引发的免疫反应，有没有可能恰好也能攻击肿瘤？ 1891年，科利迈出了那一步：他直接向一名晚期肉瘤患者的肿瘤中注射了活链球菌。患者出现了发热、畏寒、严重的感染症状——但随后，肿瘤开始缩小。这是人类历史上第一次有记录的、主动利用免疫刺激来治疗癌症的尝试。
2. 科利毒素：一百年前的免疫疗法
在此后数十年里，科利对他的方法不断改良。他改用灭活（加热杀死）的细菌混合物，以降低严重感染的风险，同时保留其免疫刺激效果。这个混合物通常包含两种细菌：A族链球菌（Streptococcus pyogenes）和粘质沙雷氏菌（Serratia marcescens），后来被称为"科利毒素"（Coley's Toxins）。他使用这种方法治疗了超过1,000名患者，并发表了大量病例报告，其中一部分骨肉瘤和软组织肉瘤患者获得了持续多年的完全缓解。 但科利的工作从一开始就面临严峻的质疑。疗效无法稳定重复是最核心的问题——高度依赖毒素的批次质量、注射部位、患者的基础免疫状态，以及是否引发了足够强烈的发热反应。其他医生使用同样的方法，效果参差不齐。
没有理论支撑是第二个致命弱点。科利自己也不知道为什么细菌感染能让肿瘤缩小。免疫学在1890年代还不是一个正式的学科——T细胞要到1960年代才被发现，细胞因子的概念要到1970年代才成形，NK细胞要到1975年才被鉴定。科利无法解释自己看到的现象，这在当时的科学文化中是一个重大缺陷。 更不幸的是，科利所处的时代正是放射治疗兴起的时代。X射线被发现后不到十年，放疗就开始用于癌症治疗，效果可见、机制相对清晰（射线直接损伤DNA并杀死快速分裂的细胞），很快赢得了肿瘤学界的主流支持。1936年科利去世后，科利毒素逐渐淡出临床使用。FDA在1963年将其归类为"未经验证的药物"，实际上为其在美国的使用画上了句号。
3. 他的女儿，和一段被拯救的历史
如果不是科利的女儿海伦·科利·诺茨（Helen Coley Nauts），癌症免疫学的这段早期历史可能真的会消失在档案室里。1953年，海伦创立了癌症研究所（Cancer Research Institute，CRI），专门资助肿瘤免疫学研究——这个机构后来成为推动整个领域发展的重要力量，也是艾利森和本庶佑早期研究的资助方之一。 海伦花费数十年收集整理了父亲留下的超过1,000份患者档案，系统分析这些案例的共同特征，发表了多篇历史回顾性研究。她的工作帮助研究者追溯分析科利毒素的可能活性成分，并将这段历史保存了下来。 现代分析认为，科利毒素的效果很可能来自多重机制的叠加：细菌脂多糖（LPS）和肽聚糖通过TLR受体激活先天免疫；大量细胞因子（尤其是TNF-α）被释放，直接引发肿瘤组织的出血性坏死；发热反应增强NK细胞和CTL的活性；炎症环境促进树突状细胞激活和肿瘤抗原呈递。
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科利在没有任何理论工具的情况下，凭借临床直觉发现了一个正确的方向： 激活免疫系统，可以让身体自己打败癌症。 他只是比理论早了一百年 而这一百年，恰好是免疫学从无到有的一百年。 |
4. 癌症免疫学的漫长蛰伏与重生
科利毒素淡出之后，癌症免疫学并没有完全消失。它在边缘地带缓慢积累，等待理论工具和实验技术跟上来。 1957年，伯内特提出免疫监视理论（见第157篇），为肿瘤免疫学提供了第一个系统性的理论框架。1976年，BCG（卡介苗，原本是结核病疫苗）被FDA批准用于治疗早期非肌层浸润性膀胱癌——这是第一个获得正式监管批准的肿瘤免疫疗法，也是科利的思路在七十年后第一次以正式药物的形式回归临床。 BCG的作用机制与科利的细菌刺激异曲同工：通过膀胱内灌注，BCG接触膀胱黏膜，触发强烈的局部免疫反应，包括NK细胞、T细胞和细胞因子的大量激活，识别并攻击残留的肿瘤细胞。至今，BCG膀胱内灌注仍是早期非肌层浸润性膀胱癌的标准治疗方案，每年有数十万患者接受这种治疗。 1980至1990年代，白细胞介素-2（IL-2）和干扰素-α开始被试用于黑色素瘤和肾细胞癌，出现了部分完全缓解的案例，证明系统性免疫激活可以在某些患者中产生持久的抗肿瘤效果——但毒副作用严重（高剂量IL-2会引发毛细血管渗漏综合征），限制了其广泛使用。 真正的转折点，是1990年代对T细胞抑制性受体的发现。CTLA-4和PD-1的鉴定，终于为免疫激活疗法提供了精准的分子靶点，让"用什么来打开免疫系统"这个问题有了可以操控的具体答案（见第159篇）。科利一百年前的直觉，就这样以现代分子生物学的精准工具得到了实现。
5. 科利毒素的现代复兴与再评价
科利毒素今天重新引发研究兴趣，不仅仅是出于历史情怀。现代免疫治疗的发展让研究者用新的眼光重新审视那些"疗效不稳定"的案例，并开始理解为什么效果会如此参差不齐。 关键的理解是：科利毒素可能同时激活了多条免疫通路，这既是它有时候能产生显著效果的原因（多通路协同），也是效果不稳定的原因（无法精准控制哪个通路被激活到什么程度）。这与现代"联合免疫治疗"的思路高度吻合——单一机制的激活效果有限，多通路联合往往能突破肿瘤的免疫抑制。
部分研究者正在使用现代免疫学工具，回顾性分析科利毒素治疗案例中的免疫标志物，试图找出哪类患者、哪种肿瘤、哪种毒素批次与长期缓解相关——用现代的精准视角，重新从科利的一千多个案例中提取信号。这不是怀旧，而是从历史数据中挖掘现代免疫治疗线索的方式。
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