Core Framework & Diagram Future Directions in Tumor Immunology
7 月 14, 20261 Min Read How Does the Immune System Recognize Cancer Cells?
7 月 14, 2026我们正站在肿瘤免疫学有史以来最激动人心的十年入口——接下来会发生什么
—— 从双特异性抗体到AI驱动的新抗原发现，从癌症疫苗到「活体药物」：未来十年的路线图
1. 双特异性抗体：「强制牵手」——把T细胞直接拉到癌细胞旁边
双特异性抗体（Bispecific Antibody，BsAb）是肿瘤免疫工程最聪明的设计之一：一个抗体分子，同时携带两个不同的结合臂，一端抓住肿瘤细胞表面的抗原，另一端抓住T细胞表面的CD3（TCR复合物的信号传导亚基）——字面意义上的「强制牵手」，把T细胞直接拉到癌细胞旁边，绕过了正常激活所需的DC呈递、淋巴结活化、抗原特异性TCR结合等复杂步骤，强制触发T细胞的杀伤程序。
这个机制，解决了传统免疫检查点抑制剂在「冷肿瘤」中的根本问题：PD-1抑制剂的作用，依赖于肿瘤中「已经存在被抑制的T细胞」——如果肿瘤里本来就没有T细胞浸润（冷肿瘤），解除刹车也没用。双特异性抗体绕开了这个限制：它不依赖肿瘤特异性T细胞已经进入肿瘤，而是通过「CD3结合臂」招募循环血液中的任何T细胞，强制引导到肿瘤部位，就地激活杀伤。
已获批代表：贝林妥欧单抗（Blinatumomab，靶向CD19×CD3）是第一个获FDA批准的双特异性抗体，在复发/难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）中，实现了约30%至40%的完全缓解率；2023年，莫苏妥珠单抗（靶向CD20×CD3）获批用于复发/难治性滤泡性淋巴瘤，完全缓解率约60%。
2. 下一代CAR-T：从「血液肿瘤特效药」到「实体瘤」的艰难拓展
CAR-T细胞疗法在血液系统肿瘤中已经取得了历史性的成就——在部分复发/难治性患者中，实现了之前认为不可能的长期缓解甚至功能性治愈。但实体瘤，至今仍然是CAR-T几乎无能为力的领地。实体瘤的CAR-T挑战涉及三个维度：靶点缺失（实体瘤没有像CD19那样高度特异的「专属抗原」，大多数靶点在正常组织也有表达）；物理屏障（致密的TME基质阻碍CAR-T细胞物理进入肿瘤核心）；以及T细胞耗竭（在TME的慢性抗原暴露和免疫抑制环境下，很快进入耗竭状态）。
三个突破方向：靶向肿瘤新抗原的CAR-T（通过基因测序识别患者特异性的肿瘤新抗原，设计识别该新抗原-MHC I复合物的CAR-T，最高特异性策略）；「装甲CAR-T」（Armored CAR-T，在CAR-T细胞上额外转入分泌IL-12、IL-15等细胞因子的基因，使CAR-T在进入TME后能「自产弹药」，维持功能持久性）；以及通用型「现货」CAR-T（Allogeneic CAR-T，使用健康供体的T细胞，通过CRISPR编辑删除TCR和HLA，生产可以即时「现货」使用的CAR-T——缩短制备时间，降低成本，对于疾病进展迅速的患者尤为重要）。
3. AI在肿瘤免疫学中的革命：从「数据海洋」到「精准方向」
人工智能（AI）正在从根本上改变肿瘤免疫学的每一个研究环节——以「将人类无法处理的数据量转化为可操作洞见」的方式。新抗原预测的革命：一个患者的肿瘤基因组测序会产生数百到数千个体细胞突变，其中只有少数能产生可被免疫系统有效识别的新抗原。AlphaFold的蛋白质折叠预测（2021年），以及后续的RoseTTAfold、ESMfold等模型，将蛋白质结构预测的精度提升到了实验级别——使得新抗原-MHC结合的三维结构预测成为可能，大幅提高了新抗原筛选的准确率和效率。在个性化肿瘤疫苗的设计流程中，AI将新抗原候选的筛选时间，从传统的数周压缩到数小时。
TCR和抗体的从头设计：传统的抗体和TCR发现，依赖漫长的「筛库」过程。AI（尤其是蛋白质语言模型和生成式AI）正在从根本上改变这个范式：从给定靶点的结构出发，直接生成预测有高亲和力和特异性的TCR/抗体序列，将发现周期从数月压缩到数天。免疫疗法响应的预测：2024年，基于全玻片图像（WSI）的AI病理分析，被证明可以从HE染色的肿瘤切片中直接预测PD-1抑制剂的响应，精度超越了大多数传统分子标志物——这意味着，即便是没有先进基因测序条件的医院，也可以用普通的病理切片，通过AI分析预测免疫疗法的疗效。
4. 癌症预防疫苗：「在癌症发生之前就预防它」
目前所有的癌症疫苗（包括个性化新抗原疫苗），都是「治疗性疫苗」——在癌症已经发生之后，帮助免疫系统识别和对抗它。但有一类更令人兴奋的方向，是「预防性癌症疫苗」——在癌症发生之前，让免疫系统预先学会识别早期的致癌特征，当癌变的苗头出现时就立刻消灭。
KRAS G12D预防疫苗：KRAS是人类癌症中最常见的癌基因突变之一，其中KRAS G12D在胰腺癌（约45%）、结直肠癌（约12%）和肺腺癌（约4%）中高频出现。这个突变产生了一个癌细胞「专属」的新抗原肽段，正常细胞不携带这个序列。美国国家癌症研究所（NCI）已经启动了针对高风险人群（携带KRAS G12D突变的癌前病变，如胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤IPMN）的预防性KRAS G12D疫苗I期试验，目标是在癌变完成之前，预先激活针对KRAS G12D的CTL，处于「免疫警戒」状态，一旦携带这个突变的细胞开始异常增殖，立刻予以清除。
林奇综合征预防性疫苗：正在进行的MACE临床试验，评估针对「共享型」林奇综合征相关新抗原的预防性疫苗，有望将这个超高风险人群（一生中结直肠癌风险高达70%至80%）的结直肠癌发生率显著降低。
5. 走向「功能性治愈」：2035年的合理期待
「功能性治愈」（Functional Cure）——不一定是体内完全没有癌细胞，而是：患者停止治疗后，免疫系统依靠自身的监视和记忆，将残余癌细胞持续控制在「无症状平衡」的水平；患者可以正常生活、工作、繁衍，而不受癌症的实质限制——这是2035年前后，肿瘤免疫学最有希望实现的「大目标」的合理化表述。
哪些癌症最可能在2035年前实现功能性治愈？高TMB肿瘤（黑色素瘤、高度MSI结直肠癌、某些肺癌）+早期诊断+个性化新抗原疫苗+PD-1联合：部分患者已经实现了5年以上的无复发缓解，随着随访时间延长，「功能性治愈」的比例有望进一步确认。复发/难治性血液肿瘤（B-ALL、DLBCL、MM）+CAR-T或双特异性抗体：部分患者已经实现了10年以上的持久缓解。
哪些挑战仍然最艰难？低TMB实体瘤（胰腺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤）——这些肿瘤缺乏足够的新抗原，且微环境极度免疫抑制，即便联合多种策略，目前的响应率仍然极低。这可能需要「从头创造免疫原性」的方法——如溶瘤病毒、STING激动剂、或直接的基因编辑来在肿瘤中引入人工新抗原。
6. 给每一位读者的最后一页：理解是行动的前提
这是整个「肿瘤免疫基础」板块（第66到80篇）的最后一篇。在这15篇文章里，我们从「什么是肿瘤免疫学」（第66篇），走过了「免疫系统如何发现癌细胞」（第67篇）、「癌细胞如何逃逸」（第68篇）、「肿瘤微环境是什么」（第69篇）、「肿瘤抗原」（第70篇）、「免疫监视和免疫编辑」（第71-72篇）、「为什么癌症会复发和转移」（第73-74篇）、「炎症如何促进癌症」（第75-76篇）、「肿瘤如何操控免疫」（第77-79篇），最终到达了「未来方向」（第80篇）。
这套知识，不是为了让你成为肿瘤免疫学家。它是为了让你理解一件事：你的免疫系统是你最重要的抗癌力量，而它的健康，在很大程度上受到你每天的选择的影响。规律运动、充足睡眠、管理慢性炎症、减少慢性压力、不吸烟、维持健康体重、规范筛查——这些不是泛泛的「健康建议」，而是在这15篇文章里，被一次又一次地用机制和证据证明的、维护免疫监视效率的具体行动。理解了为什么这些事情重要，才能让「知道」变成「真正去做」。这，是这15篇文章最终想传递的东西。
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