1 Min Read The Discovery of Immune Checkpoints (A Nobel Story)
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7 月 24, 2026两个人，各自发现了肿瘤藏起来的刹车
—— 然后世界用这个发现治好了原本无法治疗的癌症
1. 艾利森的故事：一个被同行劝阻的实验
1990年代初，詹姆斯·艾利森在加州大学伯克利分校研究T细胞的激活机制。当时学界已知T细胞的激活需要两个信号：第一个是T细胞受体（TCR）识别抗原，第二个是共刺激信号（CD28与其配体B7结合）。没有第二个信号，T细胞不会真正激活，反而会进入无能（anergy）状态。 艾利森在研究一个此前已被鉴定、但功能尚有争议的分子：CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞抗原4）。这个分子在结构上与CD28极为相似，都能与同样的配体B7结合——但艾利森的实验室做出了不同的判断：CTLA-4不是激活信号，而是T细胞上的一个"刹车"——当T细胞被激活后，CTLA-4上调表达，与CD28竞争同样的配体，通过竞争性结合阻断CD28的共刺激信号，让T细胞冷却下来。这是身体防止免疫系统过度激活、攻击自身的保护机制。
艾利森随后产生了一个在当时被许多同行认为是冒险的想法：如果用抗体阻断CTLA-4，解除这个刹车，会发生什么？T细胞会不会激活得更强、持续时间更长——足以攻击肿瘤？ 当他带着这个想法去寻找制药公司合作时，碰壁了。1990年代，"免疫疗法治癌"在投资界几乎是一个失去信用的概念——科利的历史还历历在目，之前数十年的免疫激活尝试效果有限。没有公司愿意为一个"松开刹车"的想法投资。艾利森只能在自己的实验室里用小鼠验证。 1996年，他的团队发表了关键论文：阻断CTLA-4的抗体，在小鼠肿瘤模型中显著抑制了肿瘤生长，部分小鼠出现了完全缓解，且治愈后的小鼠对再次接种同种肿瘤具有完全抵抗力——这提示形成了持久的免疫记忆，不只是暂时的肿瘤控制。这才开始有制药公司愿意谈。2011年，伊匹木单抗（Ipilimumab，商品名Yervoy）获得FDA批准，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤——成为人类历史上第一个获批的免疫检查点抑制剂。
2. 本庶佑的故事：一个坚持了十年的问题
与艾利森走实用路线不同，本庶佑的发现更像是一场纯粹的基础科学探索——他甚至在很长一段时间里，并不清楚自己发现的东西有什么应用价值。 1992年，本庶佑的实验室在京都大学研究T细胞凋亡的基因程序时，发现了一个此前未曾描述过的基因，以"程序性死亡-1"（Programmed Death-1，PD-1）命名。此后数年，本庶佑的团队制造了PD-1基因敲除小鼠，系统观察这些缺乏PD-1的小鼠会发生什么变化。结果出乎意料：这些小鼠不会更快死亡，反而在成年后逐渐出现自身免疫性疾病——关节炎样症状、扩张型心肌病。 这说明PD-1不是促进细胞死亡的，而是抑制免疫反应的。没有PD-1的小鼠，免疫系统失去了一个关键的自我约束机制，开始攻击自身组织——导致了自身免疫病。
本庶佑随后花了将近十年，追踪PD-1的配体——也就是什么东西在踩这个刹车。2000年，他的团队终于鉴定出PD-1的配体：PD-L1（程序性死亡配体1）。关键发现随之而来：多种人类肿瘤细胞高表达PD-L1——不是因为它们偶然表达了这个蛋白，而是因为肿瘤微环境中的IFN-γ（由浸润的T细胞分泌）直接诱导肿瘤细胞上调PD-L1。换句话说，肿瘤细胞"感知"到T细胞的压力，主动上调PD-L1来踩下这些T细胞的刹车——这是一种适应性免疫逃逸机制，是肿瘤"反将一军"的策略。
3. 从实验室到病床：第一批受益的患者
2010年，伊匹木单抗的关键三期临床试验（MDX010-20）数据发布，震动了整个肿瘤学界。在676名既往治疗失败的晚期黑色素瘤患者中，接受伊匹木单抗的患者中位总生存期为10个月，而对照组为6.4个月——提升本身并不惊人，但真正改变历史的是长尾数据：约20%的患者生存超过3年，部分患者持续生存超过10年。在此之前，晚期黑色素瘤几乎没有任何系统治疗能实现长期生存。 这20%的长期生存者，改变了肿瘤学界对"治愈"的认知。肿瘤学此前习惯于用"中位生存"来衡量治疗效果，这个统计数字掩盖了一个此前不曾存在的现象：免疫治疗产生的应答，在部分患者中是"免疫记忆型"的——T细胞不只是临时杀死肿瘤细胞，而是形成了持久的监视，防止复发。
PD-1抑制剂（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）随后在多种癌症类型中显示出更广谱的疗效，包括非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞状细胞癌，以及具有特定生物标志物（高肿瘤突变负荷TMB、微卫星高度不稳定MSI-H）的多种实体瘤。2018年，艾利森和本庶佑因为这两项发现，共同获得诺贝尔生理学或医学奖。
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科利在没有任何理论工具的情况下，凭借临床直觉发现了一个正确的方向： 激活免疫系统，可以让身体自己打败癌症。 他只是比理论早了一百年 而这一百年，恰好是免疫学从无到有的一百年。 |
4. 免疫检查点抑制剂不是万能药：理性认知的重要性
在理解这类疗法的巨大突破的同时，需要对其局限有清醒认识。免疫检查点抑制剂的有效率因癌种和生物标志物不同而差异极大。在部分癌种（如PD-L1高表达的非小细胞肺癌、MSI-H的结直肠癌），客观缓解率可达40%–50%；在另一些癌种（如PD-L1阴性的胰腺癌），有效率可能不足5%。 解除免疫刹车是一把双刃剑：约20%–30%的患者会出现免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAE），包括自身免疫性肝炎、免疫性肺炎、内分泌器官损伤（甲状腺炎、垂体炎、1型糖尿病）等。严重的irAE需要使用大剂量糖皮质激素，暂停甚至永久停止免疫治疗。CTLA-4和PD-1联合阻断在黑色素瘤中显示出比单药更高的应答率，5年生存率可达52%——但3–4级irAE的发生率也从单药的15%–20%上升至约55%，需要更仔细的毒性管理。
5. 检查点抑制剂对普通人的启示
即便你不是癌症患者，免疫检查点的故事对理解免疫系统的日常工作有深刻的启示。PD-1/PD-L1和CTLA-4存在的根本原因是保护自身——没有这些刹车，免疫系统会攻击自身组织，导致严重的自身免疫病。这些分子在进化上是必要的，它们的副作用（免疫疗法解除它们时会引发自身免疫反应）正是佐证。 慢性感染（如HIV、HBV、HCV）和肿瘤会诱导T细胞进入一种叫"耗竭"（exhaustion）的状态，其中一个核心机制就是PD-1的持续上调。这解释了为什么慢性感染患者对某些疫苗的应答能力较弱——他们的T细胞处于部分被刹车的状态。维持免疫系统的基础活力（避免慢性感染、控制慢性炎症），本质上就是在防止T细胞进入不必要的耗竭状态。
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