感染如何触发自身免疫？
7 月 27, 20261 Min Read How Does the Immune System Recognize Viruses?
7 月 28, 2026肿瘤不是孤立的细胞团——它是一个主动塑造自己周围世界的生态系统
—— 肿瘤微环境（TME）：肿瘤建立的地下王国，以及如何攻破它
1. 一个让所有人都重新认识肿瘤的概念
很长时间里，我们把肿瘤想象成一群疯狂增殖的癌细胞——就像一团没有组织的暴徒。这个图像，在分子生物学层面是有道理的，但在生态学层面严重简化了现实。真实的肿瘤，更像是一个组织严密的社区，甚至一个自给自足的小国家。它有自己的血液供应系统（肿瘤血管生成），有自己雇用的「保安」（被策反的巨噬细胞和Treg细胞），有自己的物理屏障（致密的细胞外基质），有自己的代谢系统（大量消耗葡萄糖，产生大量乳酸），有自己的通讯网络（各种信号分子）。
这个认知转变，最直接的推动者，是病理学家观察到的一个现象：把肿瘤切片放在显微镜下，里面不只有癌细胞，还有大量的非癌细胞——免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞——而且这些非癌细胞的组成和分布，与肿瘤的预后和治疗响应性高度相关。到2010年代，TME研究已经成为肿瘤学里增长最快的领域之一，也直接推动了大量新型免疫治疗策略的设计。
2. 热肿瘤与冷肿瘤：TME的最重要分类
在临床肿瘤免疫学里，有一对概念非常关键：热肿瘤（Hot Tumor）和冷肿瘤（Cold Tumor）。「热肿瘤」，是指肿瘤微环境里有大量免疫细胞浸润（尤其是CD8+ T细胞）的肿瘤。这类肿瘤里，免疫细胞确实到达了肿瘤，试图攻击它，但被PD-L1等检查点机制关闭了。对这类肿瘤，抗PD-1/PD-L1治疗往往效果显著——免疫细胞已经在那里了，只需要解除封锁。
「冷肿瘤」，是指肿瘤微环境里几乎没有T细胞浸润的肿瘤。肿瘤建立了高度排斥免疫细胞的屏障，T细胞根本进不来，或者进来了也很快失能。对这类肿瘤，解除PD-1封锁没有太大意义——没有T细胞可以被解放。临床肿瘤学的重要任务之一，是设法把冷肿瘤「变热」——通过放疗、化疗、溶瘤病毒、或者疫苗来增加肿瘤抗原和炎症信号，招募更多T细胞进来，然后再用检查点抑制剂解除封锁，实现协同效应。
3. 低氧和酸性：对免疫细胞最恶劣的工作环境
免疫细胞需要什么才能高效工作？充足的氧气供应，中性或略碱性的pH环境，以及充足的葡萄糖。肿瘤微环境里，这三样东西全都缺乏或被破坏了。肿瘤生长速度极快，代谢需求极高，常常超过其血管化程度能提供的氧气量。结果是肿瘤内部大量低氧区域的形成。低氧状态，会激活肿瘤细胞的低氧诱导因子（HIF-1α），驱动更多的VEGF分泌，同时让免疫细胞的代谢效率急剧下降——T细胞在低氧环境里活性减弱，NK细胞的细胞毒性也显著降低。
肿瘤细胞的主要代谢方式是「有氧糖酵解」（Warburg效应）——即使在氧气充足的情况下，也大量使用糖酵解产生能量，产生大量乳酸。乳酸积累让肿瘤微环境呈酸性（pH可低至6.5，正常组织为7.4）。酸性环境直接损害T细胞和NK细胞的功能，同时促进Treg细胞的活性。此外，肿瘤大量消耗葡萄糖，在肿瘤局部造成葡萄糖竞争——T细胞和NK细胞发现自己在一个「能量贫乏区」里工作，战斗力大打折扣。这些代谢因素叠加在一起，构成了肿瘤微环境对免疫细胞最基础也最难克服的挑战之一。
4. CAF（癌相关成纤维细胞）：被低估的帮凶
在讨论肿瘤微环境时，大多数注意力集中在免疫细胞上，但有一类非免疫细胞经常被低估：癌相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts，CAF）。成纤维细胞在正常组织里的功能，是维持细胞外基质的结构。但在肿瘤周围，这些细胞被肿瘤激活，变成了功能完全不同的CAF，开始帮助肿瘤：分泌大量细胞外基质蛋白（胶原纤维等），在肿瘤周围形成致密的物理屏障，阻碍T细胞和NK细胞渗透进入肿瘤内部；分泌CXCL12等趋化因子，把T细胞困在肿瘤边缘，无法深入；分泌TGF-β、IL-6、IL-10等免疫抑制因子，强化肿瘤微环境的免疫抑制氛围。
CAF是很多实体瘤免疫治疗效果差的重要原因之一——免疫细胞被致密的成纤维细胞基质「挡在门外」，无论免疫系统被如何激活，物理上就是进不去。这也是为什么靶向CAF或者破坏肿瘤基质，成为增强实体瘤免疫治疗的重要研究方向。部分溶基质酶类药物和FAP（成纤维细胞激活蛋白）靶向疗法，正在联合免疫治疗的临床试验中探索这条路径。
5. 腺苷：被忽略的免疫抑制信号
在所有肿瘤微环境里的免疫抑制分子里，腺苷（Adenosine）是近年来受到越来越多关注、但公众知晓度最低的一个。腺苷是一种小分子，在细胞死亡（包括肿瘤内部的细胞死亡）后大量释放。在正常情况下，它是一种组织损伤信号，有促进修复的功能。但在肿瘤微环境里，大量的腺苷是T细胞和NK细胞的强力抑制剂——通过结合A2A受体，腺苷能直接关闭T细胞和NK细胞的效应功能。
肿瘤本身会表达CD39和CD73这两种酶，将细胞外的ATP（一种促炎信号）转化为腺苷，从而在肿瘤周围形成一个「腺苷浓度场」，把进入肿瘤的免疫细胞麻醉掉。腺苷通路（A2AR抑制剂、CD73抑制剂等）正在成为免疫检查点抑制剂之外的下一个重要治疗靶点，多个药物已进入临床试验，期待与现有免疫治疗形成协同效应。
6. TME决定了免疫治疗的上限
把所有这些因素综合起来，就能理解为什么TME在临床肿瘤免疫学里有如此重要的地位：它决定了一个患者的肿瘤对免疫治疗的响应上限。即使用最好的免疫激活药物，如果肿瘤微环境是「冷」的（没有T细胞浸润）、是「酸」的（代谢抑制免疫细胞）、是「封闭」的（CAF屏障阻挡渗透）、是「麻醉」的（腺苷浓度高），那么免疫治疗的效果就会大打折扣。
这就是为什么「TME重塑」成为下一代肿瘤免疫治疗的核心研究方向：不只是激活免疫系统，而是同时改造肿瘤的居住环境，让免疫细胞能进得去、活得下、杀得了。未来最有前景的治疗策略，几乎都需要在「激活免疫」和「重塑TME」两个维度同时发力。解决了TME问题，免疫治疗的上限才能真正被打开。
7. 「重塑TME」的实际进展：从实验室到临床
TME重塑的概念很吸引人，但它在临床上进展到什么程度了？这是很多人想知道的实际问题。 抗血管生成治疗（抗VEGF，如贝伐珠单抗）是目前最成熟的TME干预手段之一。通过「正常化」肿瘤血管，它能改善肿瘤内部的血流，降低缺氧程度，同时让免疫细胞有更好的通道进入肿瘤。临床数据显示，抗VEGF联合免疫检查点抑制剂在多种癌种（包括肾细胞癌、肝癌、子宫内膜癌）中取得了比单药更好的效果。这不是偶然——改善了TME的缺氧和血管通道，免疫细胞才能真正到达肿瘤并发挥作用。
溶瘤病毒（T-VEC等）是把冷肿瘤变热的另一个已获批策略。通过在肿瘤内制造局部炎症，溶瘤病毒能打破CAF屏障，招募T细胞进入肿瘤，为后续的检查点抑制剂治疗创造条件。多项联合试验正在探索溶瘤病毒+PD-1抑制剂在实体瘤中的效果。
腺苷通路（CD73/A2AR）的靶向药物，正处于最活跃的临床试验阶段之一。靶向CD73的单抗（如Oleclumab）和A2AR拮抗剂（如Ciforadenant）已在多个肿瘤类型的联合方案中进入2期试验。这个方向代表了TME干预从「防止免疫细胞被关掉」到「解除TME里的麻醉剂」的新思路，有望成为下一个重要的临床突破。 对患者来说，最实际的提示是：如果标准免疫治疗响应不佳，询问主治医生是否有适合你的TME靶向联合方案的临床试验，是一个值得主动追问的选项。肿瘤免疫领域的临床试验，在过去5年里以指数级速度增长，很多患者在标准治疗之外，通过参与临床试验获得了有意义的治疗机会。
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