Core Framework & Diagram What Is Spatial Immunology?
7 月 23, 20261 Min Read What Is the Tumor Immune Atlas?
7 月 23, 2026知道一个免疫细胞「是什么」还不够——你还需要知道它「在哪里」
—— 空间免疫学：把基因表达信息与细胞的物理位置结合，读懂免疫系统的地理学
1. 空间免疫学：把基因表达信息与细胞的物理位置结合，读懂免疫系统的地理学
空间转录组学的核心技术，由瑞典皇家理工学院（KTH）和斯德哥尔摩大学的 Jonas Frisén 和 Joakim Lundeberg 团队在 2016 年发表于《科学》杂志的论文中首次系统描述。他们的方法后来被商业化为 10x Genomics 公司的 Visium 平台，迅速成为该领域最广泛使用的技术。 这项工作的重要性在科学界获得迅速认可：《自然·方法》（Nature Methods）将空间转录组学评选为 2020 年度最重要的科学方法（Method of the Year 2020）——这个奖项历史上只颁给真正改变了研究范式的技术。 2021 年，空间转录组学技术的发展速度进一步加快，多家公司推出了分辨率更高的平台：10x Genomics 的 Xenium 平台、Vizgen 的 MERSCOPE（基于 MERFISH 技术）、NanoString 的 CosMx SMI，以及 Akoya Biosciences 的 CODEX——每个平台在通量、分辨率和可检测基因数量上各有侧重，推动空间免疫学进入了技术爆发期。 空间转录组学不只是免疫学的新工具，它是整个生命科学的范式性突破。它让我们第一次能在保留组织结构的同时，在分子层面「阅读」组织内部的信息——就像给一块生物组织拍了一张分子分辨率的地图。
2. 空间免疫学的核心技术：三条技术路线
目前的空间免疫学技术，主要分为三条技术路线，各有特点： 路线一：基于测序的空间转录组学（Visium、Slide-seq） 这类技术在组织切片上放置带有「条形码」的捕获探针阵列——每个位置上的探针有独特的空间条形码序列。切片上的 mRNA 在原位与探针结合，之后通过测序读出每个位置的基因表达信息，并根据条形码恢复空间坐标。 10x Genomics Visium 的空间分辨率约为 55 微米（每个捕获点），能同时覆盖整个组织切片（约 6.5mm × 6.5mm），并测量数千个基因。它的优势是覆盖面积大、基因覆盖全面；局限是分辨率不及单细胞（一个 55 微米的点可能包含多个细胞）。 更高分辨率的 Slide-seq（哈佛大学 Evan Macosko 和 Sam Rodriques 团队开发）将分辨率提升到约 10 微米，接近单细胞分辨率，但覆盖面积更小。 路线二：原位荧光杂交（MERFISH、seqFISH） MERFISH（多重误差稳健荧光原位杂交，Multiplexed Error-Robust FISH）和 seqFISH 技术，通过多轮荧光杂交，在保留细胞原始位置的同时，原位检测数百到数千个特定基因的表达。 这类技术的最大优势，是接近单细胞分辨率（可以区分组织里每一个单独的细胞），且能精确定位每一个 mRNA 分子在细胞内的位置——不只知道哪个细胞在表达哪个基因，还知道这个 mRNA 在细胞的哪个亚区域（细胞质 vs. 细胞核 vs. 突起）。 加州理工学院的 Long Cai 团队（seqFISH 的发明者）2019 年在《自然》上发表的研究，用 seqFISH+ 在小鼠大脑皮层同时原位检测了 10,000 个基因的表达，并精确描绘了不同神经元亚型和胶质细胞在皮层各层的空间分布——这类能力同样正在被应用于免疫组织的分析。
路线三：空间蛋白质组学（CODEX、IMC） 以上两类技术测量的是 mRNA（转录组），但免疫学里很多关键信息（细胞表面受体、功能蛋白）更适合在蛋白质层面测量。空间蛋白质组技术——包括 Akoya Biosciences 的 CODEX（co-detection by indexing，基于多轮荧光抗体标记）和 Fluidigm 的 IMC（成像质谱细胞术，Imaging Mass Cytometry）——在组织切片上同时检测数十到数百种蛋白质的空间分布。 斯坦福大学 Garry Nolan 团队是 CODEX 技术的核心开发者之一。他们用 CODEX 对人类扁桃体（一个结构高度有序的次级淋巴器官）进行了详细的空间蛋白质组分析，绘制出了包含超过 20 种免疫细胞类型、精确到每个细胞的空间免疫图谱——这是人类第一次以这种精度「看到」淋巴器官内部的免疫细胞组织方式。
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三条技术路线的互补关系： 测序型空间转录组（Visium）：覆盖面大、基因全面，适合组织层面的整体扫描 原位杂交型（MERFISH/seqFISH）：单细胞分辨率，适合精细的细胞间距和亚细胞定位分析 空间蛋白质组（CODEX/IMC）：蛋白质层面，适合免疫细胞表面标记和功能蛋白的空间分析 。 最完整的空间免疫分析，往往需要这三条路线的组合——用测序型做全景扫描，用 MERFISH 做高分辨率局部分析，用 CODEX 验证蛋白质层面。这也是为什么空间免疫学项目的成本和数据复杂度都相当高。 |
3. 空间免疫学颠覆了哪些认知？肿瘤免疫里的关键发现
三、空间免疫学颠覆了哪些认知？肿瘤免疫里的关键发现 空间免疫学在肿瘤免疫学里产生了最深刻的认知颠覆。 发现一：T 细胞「在哪里」比「有多少」更重要 传统的肿瘤免疫研究，通过流式细胞术测量肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的数量，并发现「更多的 CD8+ T 细胞 = 更好的预后」。但这个结论被空间分析修正了： 多项空间转录组研究发现，T 细胞的「位置」对预后的预测力，远超过 T 细胞的「数量」。具体来说： T 细胞在肿瘤核心（tumor core）浸润 vs. 仅在肿瘤边缘聚集，对预后的影响截然不同——核心浸润的患者生存期显著更长 T 细胞与肿瘤细胞的实际接触距离（immune synapse formation potential），是预测免疫治疗响应的关键空间参数——T 细胞即便数量多，如果与肿瘤细胞之间有大量 CAF（癌症相关成纤维细胞）的物理隔离，也无法有效发挥杀伤作用 「三级淋巴样结构」（Tertiary Lymphoid Structures，TLS）——在肿瘤内部或周围自发形成的、类似淋巴结的免疫细胞聚集体——的存在和成熟度，与多种肿瘤的免疫治疗响应率和长期生存率高度正相关
耶鲁大学 Chen Chen 团队和法国居里研究所 Wolf Fridman 团队的系列研究，最系统地证明了 TLS 的临床预测价值——在肾细胞癌、软组织肉瘤和黑色素瘤中，肿瘤内存在成熟 TLS（含有生发中心）的患者，对 PD-1 抑制剂的响应率是无 TLS 患者的 2–4 倍。 发现二：肿瘤微环境的「生态系统」比单细胞状态更能预测结局 当你把肿瘤组织里所有细胞的空间位置绘制出来，会看到一个令人惊讶的事实：不同肿瘤之间，细胞的空间组织方式差异极大——即便肿瘤类型、分期和基因突变谱都相似的两个患者，他们肿瘤内部的「细胞生态系统」可能完全不同。 哈佛医学院 Nir Hacohen 团队和 Broad Institute 合作的研究发现，在非小细胞肺癌中，根据肿瘤微环境的空间细胞组织方式（而非单纯的细胞类型或基因突变），可以将患者分为截然不同的几个「生态型」（Ecotype），每种生态型有不同的免疫治疗响应率和预后。这种「生态型」分类，比任何单一的生物标志物（TMB、PD-L1）都有更强的预测力。 空间免疫学揭示的核心洞见：肿瘤不是一个均匀的细胞集合，而是一个有空间结构的生态系统。理解这个生态系统的「地理」——哪些细胞在哪里、与谁为邻——才是真正理解肿瘤免疫的关键。
4. 空间免疫学在自身免疫病中的应用
肿瘤免疫以外，空间免疫学在自身免疫病的研究里也开始产生重要发现。 类风湿关节炎（RA）的关节滑膜，是自身免疫攻击的核心战场。传统的滑膜活检分析，只能看到整块组织里平均的细胞构成。空间转录组学让研究者第一次能够看清楚：在 RA 患者的滑膜里，自身反应性 T 细胞、浆细胞、滑膜成纤维细胞是如何在空间上互动的。 密歇根大学 Panka Bharat 团队和斯坦福大学 Purvesh Khatri 团队分别发现，RA 滑膜可以根据空间免疫细胞组织方式分为不同的「病理型」（Pathotype），而这些病理型与患者对特定生物制剂（如 TNF 抑制剂 vs. B 细胞清除治疗如利妥昔单抗）的响应显著相关——这是「空间免疫分型指导治疗选择」的早期证明。 同样地，在系统性红斑狼疮（SLE）的肾脏活检中，空间转录组学已经发现了 SLE 肾炎不同病理阶段的特征性细胞-空间模式，为精准诊断和治疗监测提供了新维度。
5. 空间免疫学与人类细胞图谱计划
空间免疫学是「人类细胞图谱」（Human Cell Atlas，HCA）计划的核心组成部分之一。HCA 是一个全球性的科学合作项目，目标是用单细胞分辨率，绘制人体所有类型细胞的完整参考图谱——包括它们的分子特征和（通过空间技术）在各器官里的位置分布。 HCA 的免疫学组成部分，目前已经产生了多个里程碑： 人类胸腺发育细胞图谱（2020 年发表于《科学》）：用 scRNA-seq 和空间技术联合，描绘了人类胸腺从胎儿期到老年期的细胞组成变化——直观展示了胸腺如何随年龄萎缩，为免疫衰老研究提供了细胞分辨率的「地图」 人类肠道免疫图谱：在空间维度上描绘了肠道不同区段（从十二指肠到直肠）的免疫细胞分布差异，揭示了为什么炎症性肠病的免疫病理高度区段化 人类肺免疫图谱：特别是在 COVID-19 疫情期间，肺部空间免疫分析迅速积累，揭示了重症患者肺部「细胞因子风暴」的精确空间起源——不是全肺均匀的炎症，而是始于特定空间区域的失控级联 ⚠ 空间免疫学的现实局限 尽管前景令人振奋，空间免疫学目前仍面临几个技术和应用挑战： 分辨率与覆盖面的权衡：高分辨率（单细胞级别）的空间技术覆盖面积有限；覆盖整个肿瘤的技术分辨率往往不够。「完美的」高分辨率全覆盖技术，成本极高且数据量巨大。 数据分析复杂度：空间转录组数据整合了基因表达、空间坐标和细胞身份三个维度，需要专门的计算方法（如 Seurat、Squidpy、BANKSY）和生物信息学专业知识。 组织保存的影响：空间技术通常需要新鲜冷冻组织，而临床上大多数组织样本是福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的——FFPE 样本的空间分析有效性正在改进中，但仍然比新鲜冷冻样本差。 进入临床的路径：目前空间免疫学主要是研究工具。从「研究发现」到「临床诊断和治疗决策工具」，还需要标准化流程、成本下降和前瞻性临床验证。
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