Core Framework & Diagram What Is Immunomics?
7 月 23, 20261 Min Read What Is Single-Cell Immunology?
7 月 23, 2026要真正读懂免疫系统，你需要同时读懂它的基因、蛋白质、代谢物和细胞
—— 免疫组学：用多层「组学」技术，对免疫系统进行全维度的系统性解析
1. 基因组免疫学：读懂你免疫系统的先天「底牌」
每个人的免疫能力，部分由遗传决定。基因组层面的免疫学，研究的是哪些遗传变异影响免疫功能——从对特定病原体的易感性，到自身免疫风险，到对疫苗的应答能力。 HLA：免疫识别的「万能钥匙」集合 在所有与免疫相关的基因中，HLA（人类白细胞抗原，Human Leukocyte Antigen）基因是变异性最高、对免疫功能影响最深远的一个基因区域。HLA 分子是抗原呈递的核心：它把病原体碎片「夹着」展示给 T 细胞，T 细胞才能识别并启动应答。 HLA 基因的极度多态性（HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DR、HLA-DQ 等位点有数千种等位基因），意味着每个人的 HLA 分子能「展示」的抗原谱都不一样——这是为什么同样的疫苗，在不同 HLA 类型的人身上，引发的抗体和 T 细胞应答可以有显著差异的遗传学根源。 基因组免疫学里最重要的工具之一是全基因组关联研究（GWAS，Genome-Wide Association Studies）。GWAS 通过比较大规模人群中患病与健康个体的基因组差异，发现与特定免疫相关疾病风险相关的遗传变异。
近 20 年来的 GWAS 研究在免疫学领域硕果累累：发现了超过 200 个与类风湿关节炎相关的遗传位点，超过 100 个与克罗恩病相关的位点，以及大量与 COVID-19 重症风险相关的遗传变异（包括 3 号染色体上的一个基因簇，被证明显著增加重症风险，且来源于古老的尼安德特人基因片段）。
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基因组层面的免疫信息，是每个人免疫系统「先天设计图」 它告诉我们一个人在免疫应答的哪些方面有先天优势，在哪些方面有先天风险。 这是个体化免疫治疗和精准预防的遗传学基础。 |
2. 转录组免疫学：实时读取免疫细胞的「工作日志」
基因组是静态的——你的 DNA 从出生到死亡基本不变。转录组则是动态的：它记录的是在某个特定时间点，免疫细胞里哪些基因被「读取」并转录成 mRNA，也就是哪些基因正在工作。 转录组分析（RNA-seq）能在一次实验里同时测量数万个基因的表达水平，产生一张免疫细胞当前「工作状态」的精细快照。 批量 RNA-seq vs. 单细胞 RNA-seq：从合唱到独唱 传统的批量 RNA-seq（Bulk RNA-seq），测量的是一批细胞（例如一管血液里的全部免疫细胞）的平均基因表达。它告诉你「这些细胞整体上在做什么」，但无法区分不同细胞的差异——就像录制了一场合唱，只听到整体效果，分不清哪个声部在唱什么。 单细胞 RNA-seq（scRNA-seq）彻底改变了这个局面——它能在同一个实验里，对数千甚至数万个单独的细胞，各自测量基因表达，然后在计算机里重建每个细胞的「独唱」。 scRNA-seq 在免疫学里的应用，直接催生了「单细胞免疫学」（第 132 篇将专门介绍），是近年来免疫学进展最快的技术方向之一。
转录组学的关键免疫应用 识别新的免疫细胞亚群：scRNA-seq 已经发现了大量以前未知的 T 细胞和巨噬细胞亚群，每种亚群有独特的功能特征和疾病关联 追踪免疫细胞状态变化：在疾病进展或治疗过程中，转录组能捕捉免疫细胞从「静息」到「激活」到「耗竭」的动态变化轨迹 预测免疫治疗响应：肿瘤微环境的 scRNA-seq 图谱，能预测患者对 PD-1 抑制剂的响应——浸润的 T 细胞是「耗竭型」还是「功能型」，决定了免疫治疗能否「唤醒」它们
3. 蛋白质组免疫学：从基因指令到实际行动
mRNA 是基因的「工作指令」，但真正执行免疫功能的，是蛋白质。同样的 mRNA，在不同条件下翻译的蛋白质数量可能不同；蛋白质在翻译后还会经历磷酸化、糖基化、泛素化等修饰，这些修饰深刻影响蛋白质的功能。 因此，转录组和蛋白质组之间并非简单的「一一对应」——你必须直接测量蛋白质，才能知道免疫系统的「执行结果」。 质谱蛋白质组：对免疫蛋白的全面普查 质谱（Mass Spectrometry）技术，能从一份血浆或细胞裂解液样品中，同时检测数千种蛋白质的存在和相对丰度。它是蛋白质组学的核心技术平台。 在免疫学里，蛋白质组学的一个重要应用，是系统性地分析炎症因子、细胞因子、趋化因子等信号蛋白的完整谱系——不只是单独测量 IL-6 或 TNF-α，而是同时测量数十至数百种信号蛋白，获取免疫信号通讯的「全景图」。 瑞典公司 Olink Proteomics 开发的近端延伸技术（Proximity Extension Assay，PEA），能在极微量血浆中同时精确定量超过 3,000 种蛋白质，是目前最广泛用于免疫研究的高通量蛋白质组技术之一。斯坦福大学 Snyder 团队在他们的纵向多组学研究里，就使用了 Olink 技术作为血浆蛋白质组学的核心数据来源。
蛋白质组学在免疫衰老研究里的一个关键发现来自 Benoit Lehallier 等人 2019 年在《自然·医学》发表的研究：对近 3,000 人不同年龄段的血浆蛋白质组进行系统分析，发现人体的蛋白质组并非线性变化，而是在 34 岁、60 岁和 78 岁三个时间节点出现显著的波动性转变——其中 60 岁的转变里，大量免疫相关蛋白出现变化，与免疫衰老的临床表现时间节点高度吻合。 蛋白质组学告诉我们「免疫系统正在做什么」，而不只是「有哪些指令」。 如果基因组是建筑蓝图，转录组是施工命令，那蛋白质组就是实际建成的建筑——它是免疫功能最贴近「现实执行」的测量层次。 Lehallier 2019 年的血浆蛋白质组研究，提供了迄今为止对人体衰老过程中蛋白质组系统性变化最完整的描述，是免疫组学里程碑式的数据集之一。
4. 代谢组免疫学：能量状态决定免疫战斗力
「免疫代谢学」（Immunometabolism，本系列第 126 篇有专题介绍）研究的是免疫细胞的代谢状态如何影响其功能。代谢组学，则是系统性地测量一份生物样品里所有小分子代谢物（氨基酸、脂肪酸、糖类、核苷酸等中间体）的工具。 代谢组免疫学的核心洞见，已经在前面的系列文章里多次出现： 静息 T 细胞和激活 T 细胞使用截然不同的能量代谢方式（氧化磷酸化 vs. 有氧糖酵解），代谢方式的切换速度和效率，直接影响 T 细胞激活的速度和强度 肿瘤微环境里的代谢特征（低糖、高乳酸、腺苷积累），系统性地压制浸润的 T 细胞和 NK 细胞的代谢功能——理解这个机制，是开发「代谢强化型」免疫细胞疗法的基础 肠道微生物发酵产生的短链脂肪酸（丁酸盐、丙酸盐）作为代谢信号分子，直接调控 T 细胞（尤其是 Treg）的分化和功能
代谢组学在免疫衰老研究里的一个重要发现：随着年龄增长，免疫细胞的线粒体氧化磷酸化效率下降（第 118 篇、第 119 篇均有涉及），同时氧化应激产物（丙二醛、4-羟基壬烯醛等）在组织里积累，直接损伤免疫细胞的膜结构和 DNA——这些变化，都可以通过代谢组学被系统性地测量和追踪。 哈佛大学 Bruce Spiegelman 团队的研究，通过运动前后的代谢组学分析，识别出运动诱导的多种有益代谢物（包括 β-氨基异丁酸，BAIBA），这些代谢物能直接增强 NK 细胞的线粒体功能和杀伤活性——把运动对免疫系统的好处，精确追踪到了具体的代谢分子层面。
5. 免疫库组学：绘制免疫系统的「认识录」
T 细胞受体（TCR）和 B 细胞受体（BCR，也就是抗体）的多样性，决定了免疫系统能「认识」多少种不同的抗原。免疫库组学（Immune Repertoire Sequencing，或 TCR/BCR-seq），通过高通量测序，系统性地测量一个人体内所有 T 细胞和 B 细胞的受体序列，绘制出他的免疫「认识录」。 TCR 库：免疫历史的分子档案 你体内有数亿条不同的 TCR 序列，每一条都代表一个独特的 T 细胞克隆，专门识别某一种（或某几种）抗原。TCR 库的特征，记录了你的免疫系统的整个历史： 多样性（Diversity）：初始 T 细胞的多样性，反映你应对「从未见过的新威胁」的潜力——多样性越高，免疫库越宽广，越可能有针对新抗原的 T 细胞 克隆性（Clonality）：特定 T 细胞克隆的扩增程度，反映最近发生的免疫激活事件——在感染后，针对该病原体的克隆会大量扩增，在 TCR 库里留下「战斗痕迹」 CMV 印记：在 CMV 感染者（全球约 50%–80%）的 TCR 库里，大量 T 细胞克隆是专门针对 CMV 的，这些克隆随年龄不断扩增，「挤占」了库的空间，减少了针对其他威胁的储备
随着年龄增长，TCR 库的多样性显著下降——这是免疫衰老最直接的分子表征之一。斯坦福大学 Mark Davis 团队的研究发现，老年人的 TCR 库多样性，只有年轻人的约 10%–20%——这意味着同样暴露于某种新病毒，老年人体内拥有「恰好能识别它」的 T 细胞的概率，可能只有年轻人的几分之一。 TCR 库多样性，是免疫衰老最可量化的指标之一，也是理解老年人对新病原体（如 COVID-19）更易感重症的最直接的分子学解释。
6. 多组学整合：五层数据如何合奏？
五层组学各自提供了一个视角，但真正的洞见来自整合——把五层数据联合分析，寻找不同层次之间的关联和因果链。 多组学整合在免疫学里已有若干标志性成果： 斯坦福大学 Snyder 团队的「整合性个人组学」研究（iPOP，发表于 Cell 2012）：对一名受试者（Snyder 本人）在健康和疾病（两次病毒感染）期间进行了长达 14 个月、每月一次的基因组、转录组、蛋白质组、代谢组整合分析，发现每个组学层次对疾病状态的响应时间和方式不同——代谢组在感染后最先响应，蛋白质组随后，转录组最后。这提示疾病的早期预警信号，最可能来自代谢组层面 人类免疫学项目（HIP）：美国 NIH 资助的大规模多中心研究，对数百名健康人进行跨年龄的多组学免疫分析，建立了免疫系统正常老化的多组学参考图谱——这是个体化免疫评估的「正常值数据库」 COVID-19 系统免疫学研究：2020–2021 年，全球多个团队对 COVID-19 患者进行多组学分析，在数周内就描绘出了 COVID-19 重症与轻症之间的多层免疫差异——包括细胞因子风暴的蛋白质组特征、单核细胞的转录组变化、以及患者之间的 TCR 库差异——这种速度，是「单一技术逐一研究」时代不可想象的 ⚠ 免疫组学的数据解读挑战 多组学整合产生的数据量是海量的：一名受试者的单次多组学检测，可以产生数 GB 到数十 GB 的原始数据，包含数万到数十万个变量。 这带来了一个被称为「维度诅咒」（Curse of Dimensionality）的统计挑战：变量太多，样本相对太少，很容易产生假阳性关联。 严格的多组学研究需要：独立的验证队列（在不同人群中重复验证发现的关联）、严格的多重检验校正（控制假阳性率）、以及生物学机制验证（统计关联需要实验室实验来确认因果性）。 这也是为什么免疫组学的数据公开分享和跨团队合作如此重要——单个实验室的数据往往不足以满足这些严格的验证标准，需要全球数据的汇集。
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